• 摘要
• 复制
• 免疫力
• 变异
• 治疗
• 毒性
• 朊病毒
• 总结
• 对本文的回应
• 文献引用

人类一直是传染病的受害者。本世纪的生物医学研究使人们对免疫防御的分子细节有了重要的认识。然而，许多与疾病相关的问题需要对免疫细胞群和感染因子之间的非线性相互作用产生的复杂系统进行定量理解。对这些问题的探索导致了一个新兴的数学生物学领域，该领域描述了感染因子在受感染个体内部和之间的传播。这篇文章将讨论简单和复杂的进化模型，以及病毒和朊病毒感染的传播。这些模型为我们理解传染病提供了新的视角，并为解释实验观察提供了指南;它们还定义了需要衡量什么以增进理解。

关键词:CTL反应，HIV，抗病毒药物，流行病学，免疫反应，传染病，数学生物学，进化模型，朊病毒，耐药性，治疗，病毒。

出版日期:1999年11月10日

传染病对人类构成复杂的全球性威胁。能够感染人类的大量病毒、细菌和高等生物改变了历史的进程。在14世纪，四分之一的欧洲人死于黑死病，一种细菌感染。1520年，阿兹特克人因天花失去了一半的人口，这种病毒是西班牙人在征服新世界期间提供的。1918年至1919年，流感病毒在世界范围内流行，造成约2000万人死亡。如今，每年约有100万儿童死于疟疾，疟疾是由一种主要生长在红细胞中的单细胞生物引起的。最近人体免疫机能丧失病毒(艾滋病毒)的流行引起了全球的关注，并提高了富裕西方国家对传染病的认识。迄今为止，全世界约有500万人死于艾滋病，目前估计有2700万人感染。为了应对与传染性疾病相关的高死亡率，进化为人类配备了复杂的生物防御机制。人体免疫系统由大约1亿个细胞组成。 Certain immune cells, named T cells, recognize foreign structures on the surface of other cells. They release substances that alert other immune cells or inhibit growth of infectious agents, or they kill virus-infected cells. Other immune cells, named B cells, release antibodies that bind to infectious agents and mark them for elimination. Macrophages are immune cells that digest bacteria or virus-infected cells. This century has witnessed tremendous advances in our understanding of the molecular biology of the immune system and how it fights against infections. Yet, many important processes are barely understood. For example, in the context of virus infections, there are crucial questions. What is the lifetime of a virus-infected cell in a patient? What proportions of infected cells are eliminated by the immune response before they can release new virus particles? How many virus particles are neutralized by antibodies? What governs the complex steady state among virus, uninfected cells, and various components of the antiviral immune response in persistent infections? How does virus evolution during individual infections affect disease development?

这些问题有一个共同的主题:它们是定量性质的，它们涉及免疫细胞和感染因子种群的动态。为了回答这些问题，仅仅知道单个细胞或分子之间存在哪些详细的分子相互作用是不够的。我们需要基于精确的数学模型来理解传染病的复杂动态。在这篇文章中，我将讨论数学模型如何结合实验数据来提高我们对传染病的理解。它将展示简单的数学规则如何解释复杂的感染动态模式。此外，对这种生物系统了解的增加也证明了发展更复杂的数学模型，旨在提供更详细的动力学描述。本文的主体部分由六个部分组成:复制，免疫，进化，治疗，毒性，而且朊病毒。课文中将没有数学公式。图形和图形图例将说明重要的数学概念。将十分强调艾滋病毒，因为艾滋病毒比任何其他人类病毒感染有更多的定量数据。

病毒感染细胞;受感染的细胞会产生病毒。例如，艾滋病毒主要在某些白细胞中生长。病毒通过病毒包膜蛋白和细胞表面蛋白质之间的特定相互作用进入细胞。病毒和细胞膜融合，含有病毒基因组的病毒内部结构进入细胞。病毒基因组只有1万个碱基长，而宿主细胞基因组有30亿个碱基。然而，病毒会接管宿主细胞的一些基本功能，操纵它产生更多的病毒，最终导致细胞死亡。进入细胞后，病毒RNA基因组被转录成DNA, DNA随后被插入宿主细胞的基因组。利用宿主细胞的遗传机制，病毒基因组开始产生病毒蛋白和自身的新RNA副本。病毒蛋白质和RNA结合产生新的病毒颗粒，这些病毒颗粒从细胞中释放出来。 New virus particles then find new target cells and the process is repeated.

病毒动力学的基本数学模型包括三个随时间变化的变量:未感染细胞、感染细胞和病毒颗粒。病毒颗粒侵入未感染细胞并将其转化为感染细胞。受感染的细胞产生新的病毒颗粒。未受感染的细胞、受感染的细胞和病毒颗粒都会以一定的速度死亡。此外，我们假设未受感染的细胞不断由身体产生(图1)。

图1所示。病毒动力学的基本模型。未感染细胞、感染细胞和游离病毒的丰度由x, y,而且v,分别。未感染的细胞以恒定的速率产生，．游离病毒以一定的速率感染未感染的细胞十五．受感染的细胞以这样的速率产生游离病毒肯塔基州。未感染的细胞，被感染的细胞和游离的病毒以一定的速率死亡dx,唉,而且紫外线,分别。这些假设导致了以下三个微分方程组: (1） （2） （3）

从一个受感染细胞中释放出的病毒颗粒的数量称为“爆发大小”。“病毒通常不是很有效;从细胞中萌芽的大部分病毒颗粒可能没有功能。在那些有功能的细胞中，只有一个子集会感染新的细胞。“基本生殖比率，”R₀病毒感染的继发感染细胞数定义为在感染开始时(大多数细胞未感染时)从任何一个被感染细胞中产生的继发感染细胞数。显然,如果R₀大于1，则“链式反应”将导致病毒丰度的爆炸性增长。感染细胞的数量一开始会呈指数增长(与…成正比)R₀）;一段时间后，未感染细胞的丰度将下降，病毒的生长将放缓。因此，病毒丰度达到峰值，随后下降到恒定的平衡值。如果R₀小于1，感染不能传播;宿主不易受感染。根据该模型，任何疫苗的目的都应该是增强最初的抗病毒免疫，以降低病毒的价值R₀(图2)。

这一基本的病毒动力学模型已用于拟合接受抗病毒治疗的艾滋病毒感染患者病毒载量下降的数据。因此，据估计，患者体内hiv感染细胞的半衰期一定是2天左右，而病毒颗粒的半衰期肯定比这短得多(Coffin 1995, Ho等，1995,Wei等，1995,Perelson等，1997)。这些发现对大多数免疫学家来说是一个很大的惊喜，因为普遍的观点是，艾滋病毒在漫长的无症状期是相当不活跃的。这些数字表明，每天约有30%的病毒感染细胞被替换。艾滋病毒的生成时间约为2天，这意味着病毒在典型的10年潜伏期中要经过1500代。(相比之下，在过去的一千年里，人类只经历了大约30代。)

图2所示。基本的生殖比率，R0病毒感染的继发感染细胞数定义为在感染开始时，当未感染细胞的供应不受限制时，从任何一个受感染细胞中产生的继发感染细胞的数量。就病毒动力学的基本模型而言，单个受感染细胞产生的游离病毒颗粒的平均数量(所谓的“爆发大小”)为k /,而基本的生殖比率是由 （4） 如果R0> 1，那么“链式反应”将在感染开始时产生病毒丰度的爆炸性增长。如果R0< 1(例如，接种疫苗的结果)，则该个体可免受感染。

然而，并不是病人体内所有的hiv感染细胞都是短命的。确切的说法是那些产生大部分血浆病毒的细胞有大约2天的半衰期。事实上，大多数感染艾滋病毒的细胞寿命都很长。大约90%的感染细胞含有无功能的HIV基因组，存活约100天(接近未感染细胞的半衰期)。还有一种被感染的细胞子集潜伏着病毒。这些潜伏感染细胞的半衰期约为10-40天(图3)。

图3所示。在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染中，有不同类型的被感染细胞。有效感染的细胞在被感染后立即开始产生病毒颗粒。它们的半衰期约为2天，产生患者体内99%的病毒颗粒。潜伏感染的细胞可以包含不活跃的病毒，等待被重新激活成为生产性感染细胞。潜伏感染细胞的半衰期估计在10到40天之间。慢性感染的细胞不断产生游离的病毒颗粒，尽管速度很慢。它们的半衰期与潜伏感染细胞的半衰期相似。患者血液中约90%的hiv感染细胞含有有缺陷的前病毒，无法启动病毒生产。这些细胞的半衰期约为100天。了解不同类型感染细胞的周转率对于评估抗病毒治疗的效果和估计病毒从感染患者体内根除的机会至关重要。

病毒感染受到免疫反应的抵抗。在感染艾滋病毒的患者中，特定的抗体与病毒颗粒结合，防止它们感染细胞。细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别感染细胞表面的病毒肽。作为对这种遭遇的反应，它们被激活，开始分裂，并释放出阻止病毒复制的物质。此外，它们可以直接清除感染细胞。CTL是高度特异性的;它们只识别与细胞表面的人类白细胞抗原(HLA)结合的特定病毒肽。这种肽通常有10个氨基酸长。一个病毒蛋白可能包含几百个氨基酸和几个可被CTL识别的多肽。以这种方式识别的肽被称为“表位”。'' Mathematical equations for immune responses can be added to the basic model of virus dynamics. For example, a CTL response is described by the following assumptions: infected cells are killed at a rate proportional to the abundance of CTL; CTL are stimulated to replicate at a rate proportional to the abundance of infected cells; in the absence of further stimulation, CTL die. The model introduces the new concept of ''CTL responsiveness,'' which is defined as the rate at which a given number of infected cells stimulates proliferation of a specific CTL response. Patients may differ in their CTL responsiveness to a virus. An interesting and counterintuitive result of the model is that patients with different CTL responsiveness may have a similar equilibrium abundance of CTL, but may differ greatly in their virus load: a good responder has a low virus load, whereas a weak responder admits a high virus load (Nowak and Bangham 1996).

像HIV这样的病毒含有10-30个表位，可以被患者的CTL看到。然而，一个常见的观察是，免疫反应集中力量对抗单一的表位。这种现象被称为“免疫优势”。“数学模型可以解释免疫优势。简单来说，针对不同表位的CTL反应并不是相互独立的，而是为了争夺抗原刺激而相互竞争。当一种特定的CTL反应大量增加时，它会下调病毒种群，从而减少所有CTL所经历的抗原刺激。在最具免疫原性的表位引起显性反应时达到了一种平衡。对其他表位的CTL反应将不存在或频率较低。

本节中的两个数学结果都让人想起生态学中众所周知的现象(1974年5月，Levin et al. 1997)。如果病毒感染的细胞被视为猎物，而CTL被视为捕食者，这种类比就变得清晰起来:病毒复制，CTL在病毒刺激下生长，CTL杀死病毒感染的细胞。在简单的生态模型中，更高效的捕食者不一定能获得更高的平衡丰度，但会导致猎物的平衡值降低。这相当于一个免疫反应性较强的患者最终可能不会有更高丰度的CTL，而是有更低的病毒载量。此外，免疫优势让人联想到竞争排斥。在没有混杂效应的情况下，只有一种捕食者可以为一种特定的猎物生存。事实上，不同类型的易感宿主细胞、免疫细胞和病毒颗粒之间的相互作用与生态系统中的复杂性有许多相似之处。

感染原的世代时间比宿主短，繁殖更不准确。因此，它们可以以非常快的速度积累遗传变化。这种快速的基因变异使HIV能够对感染期间遇到的任何选择压力做出快速反应。例如，艾滋病毒可以产生“抗原变异”，逃避特定的免疫反应。单个氨基酸替换足以防止病毒表位被患者的CTL识别(McMichael和Phillips, 1997年)。

抗原变异的数学理论(Nowak et al. 1991)预测携带突变表位的病毒数量会增加，因为它们具有选择优势。随着频率的增加，免疫系统可能会受到刺激，对突变的表位产生新的特异性反应。然而，另一种可能性是免疫系统不会对突变的表位做出反应，而是会转向一种完全不同的表位，这种表位以前没有引起反应。因此，抗原变异可导致免疫反应转向替代表位。因为，在没有抗原变异的情况下，该理论预测针对最强的(最具免疫原性的表位)的显性反应，抗原变异的结果是将免疫反应转向较弱的表位。这种“免疫优势的转移”可能伴随着病毒突变体的频率和对个体表位的免疫应答的量级的混沌振荡(Nowak et al. 1995, Nowak and McMichael 1995)。

这一理论的若干结果已被观测所证实。在个别患者中，针对各种病毒表位的CTL反应可能出现波动，并伴随着病毒突变频率的不规则振荡。在一个抗原表位逃逸的情况下，几个研究小组发现了对其他表位的整体免疫反应的变化(Borrow et al. 1997)。

平均而言，感染HIV-1的患者在感染后可以存活约10年，但范围从6个月到20多年不等。艾滋病研究的一个重要问题是疾病的发展机制。既然病毒每天的传播速度如此之快，为什么从感染到死亡需要这么多年呢?艾滋病毒感染的数学模型导致了一种观点，即疾病进展可能是个体感染期间病毒进化的结果。在任何一个受感染的病人身上，病毒都会经历持续的遗传变异，从而产生越来越多的不同病毒变体。免疫系统可能会发现越来越难对这些新出现的病毒变体做出反应。病毒和免疫系统之间的这种进化竞赛可以慢慢地使免疫系统和病毒之间的力量平衡向有利于病毒的方向倾斜。一旦病毒种群的抗原多样性增加到一个阈值以上，免疫系统就不能再控制病毒了。更普遍的观点是，每一次艾滋病毒感染都必须被视为一个进化过程，在这个过程中，病毒种群不断变化，新的病毒突变体不断出现。自然选择将倾向于那些能够逃脱免疫反应的病毒变体，或具有更高的复制速率，或具有感染人体内更多种细胞类型的能力。 The theory clearly shows that all of these evolutionary changes have the same consequence: they increase overall virus abundance in the patient. It is well known that HIV disease is related to virus abundance; therefore, virus evolution during individual infections may drive disease progression.

本世纪生物医学研究的一个重要贡献是发现了抗生素，它能有效地抑制细菌的繁殖。因此，许多致命的细菌感染可以得到治疗。然而，直到最近，还没有有效的药物可以对抗病毒感染。(一个突出的例外是阿昔洛韦，它能抑制单纯疱疹病毒。)1989年，一种最初用于治疗癌症的药物齐多夫定(zidovudine)对艾滋病病毒(HIV)有效。临床试验表明，该药可使艾滋病患者的预期寿命延长约6个月。这种药物可以作为逆转录酶的抑制剂，逆转录酶是一种病毒酶，它可以将艾滋病毒的遗传信息从RNA改写为DNA字母表。不幸的是，这种药物的有益作用只是短暂的，因为病毒会迅速产生耐药性:逆转录酶基因的突变会使酶对药物的抑制不敏感。因此，病毒可以以类似于逃避免疫反应的方式逃避药物治疗。最近，进一步的抗hiv药物被开发出来。 Some of the new drugs are reverse transcriptase inhibitors, and others are directed against the viral protease, an enzyme essential for the formation of infectious virus particles from infected cells. All anti-HIV drugs prevent the virus from reproducing: they do not kill virus particles or infected cells (Figs. 4 and 5).

图4所示。HIV的逆转录酶抑制剂阻止游离病毒颗粒感染细胞。剩余的受感染细胞继续产生游离的病毒颗粒。受感染的细胞和游离病毒都根据简单的方程式衰变: （5） (6） 该系统的解析解已拟合到治疗患者的病毒数据，以获得生产性感染细胞的2天半衰期估计。

图5所示。HIV的蛋白酶抑制剂可以防止被感染的细胞产生传染性病毒。总体动态与逆转录酶抑制剂的情况非常相似，因为感染性病毒颗粒最初衰减非常快。逆转录酶和蛋白酶抑制剂的结合在HIV治疗中取得了巨大的成功。

从本质上讲，所有这些药物如果用作单一抗病毒治疗，会导致耐药病毒突变体的出现。模式通常是相似的。最初，病毒的数量会下降，但一段时间后，病毒会重新出现。决定性的治疗突破是同时使用几种药物。大约两年来，这种联合疗法已被证明是巨大的成功。在许多患者中，在治疗后的几周内，血液中的病毒含量就会下降到检测下限以下，并且可能多年都无法检测到。

已经建立了数学模型来描述耐药性的动态，以便了解决定何时以及是否会在患者体内出现耐药病毒的因素。数学理论还提供了病毒耐药性的定义。之前，我提到了基本的生育比例，R₀，以此来衡量病毒的内在生长潜力。现在让我们把这个概念应用到单个的病毒突变体上，让我们考虑一个刚刚开始抗病毒治疗的病人。一种特殊的病毒突变体对治疗有抗性，如果它R₀治疗期间的值超过1。这样的突变体不会下降到零丰度，但将在治疗期间持续存在。因此，耐药性不是简单地由病毒突变体对药物抑制的敏感性决定的，而是由抗病毒治疗期间病毒的内在生长速率(或适应性)决定的。这一概念的一个重要结果是，耐药性不仅是病毒的特性，而且是病毒和宿主的综合特性(Bonhoeffer et al. 1997)。某种特定的病毒突变体在免疫应答较弱的患者中可能具有耐药性，而在免疫应答较强的患者中可能被消除。此外，对各种药物浓度的抑制水平的试管测量不足以确定某一特定病毒突变体是否对抗病毒治疗具有耐药性。

数学模型表明，耐药性的主要问题是治疗前患者体内是否存在耐药病毒突变体。如果治疗有效R₀的值所有在治疗开始时，患者体内的病毒突变数低于1。一个有趣的数学结果是，在有效治疗期间出现特定突变体的概率小于该突变体在治疗前已经存在的概率。因此，治疗的设计必须尽量减少在治疗开始时患者体内存在耐药变异的可能性。这可以通过在感染早期治疗患者来实现，当时病毒载量和多样性较低，免疫系统保持完整。此外，同时使用多种药物是必要的，因为同时对几种药物具有耐药性的病毒需要许多特定的突变。事实上，使用的药物越多，成功的几率就越大。当然，限制条件将是不良副作用和治疗费用。因此，数学模型支持“早而硬”的概念。

联合疗法首次在抗击艾滋病毒方面取得了巨大成功，但很明显，它无法解决全球艾滋病毒流行的问题。大多数艾滋病毒感染发生在无法负担昂贵的新型抗病毒药物的发展中国家。一些非洲国家的卫生预算为每人每年1美元，而多种药物治疗的费用估计为每人每年1万美元。目前看来，这些国家的艾滋病毒感染者从联合疗法中获益是不可想象的。

此外，随着更多的患者接受治疗，耐药病毒将变得更加普遍。这将在寻找新药的制药公司和变异的病毒之间展开军备竞赛。一场类似的战斗目前似乎在对抗细菌方面失败了。抗生素耐药性已经变得越来越普遍，药学研究人员发现研制新药越来越难了。在接下来的几十年里，无法治疗的细菌感染很可能会越来越多。

感染病原体及其宿主的共同进化是现代进化理论中最迷人的领域之一。数学模型位于进化、生态学和免疫学之间的界面。最具争议的问题之一是自然选择如何形成寄生虫的毒性水平。在这里，“毒力”是指宿主因感染而死亡，而“寄生虫”则包括病毒、细菌和所有其他传染因子。传统观点认为，适应良好的寄生虫应该变得无害，因为寄生虫不会从杀死自己繁殖所依赖的宿主中获益。然而，由Robert May和Roy Anderson开发的数学模型迫使我们重新思考这种过于简化的观点(Anderson and May 1991)。寄生虫突变体的进化成功取决于它的基本繁殖比例，R₀．在这里,R₀表示寄生虫在宿主种群中的内在增长率，即任何一个受感染个体(当几乎所有个体都未受感染时)所产生的继发感染个体的数量。如果在宿主群体中存在多个寄生虫突变体，则以突变体最高的R₀会赢。例如，可以想象，在受感染个体中较高的寄生虫载量可能会增加寄生虫向其他宿主的传播能力，但也可能导致更高程度的毒力。在这种情况下，自然选择可能会在毒性和传播性之间进行权衡。进化会最大化R₀，但不一定会导致低毒力。事实上，实地研究已经揭示了许多古代宿主-寄生虫系统的例子，它们没有导致致病。

最初的May-Anderson方法不允许一个宿主个体被一个以上的寄生虫突变体感染的可能性。然而，该领域最近的工作恰恰集中在这个问题上(Nowak和1994年5月)。已经证明，重复感染(即先前感染的宿主被另一种寄生虫突变体感染)或个体感染期间寄生虫的进化通常会导致更高程度的毒性，甚至以降低寄生虫的整体传播潜力为代价。关于寄生虫多样性的进化也有一些有趣的结果:经典框架表明，只有一种寄生虫菌株可以存活，但重复感染导致了复杂的动态和许多寄生虫菌株的稳定共存。在这种情况下，寄生虫多样性的积累大致是时间的对数函数。减少宿主数量会减少寄生虫的多样性，毒性最强的菌株会首先消亡。因此，为宿主人群的一个子集接种疫苗可以降低疾病的整体毒性。数学模型与生态学中生物多样性和元种群动态的一般问题有有趣的相似之处。事实上，大卫·蒂尔曼(David Tilman)在探索物种多样性和栖息地殖民动态方面的复杂问题时，已经推导出了相同的数学方程(Tilman et al. 1994)。

随着人类物种在地球上变得越来越丰富，人类之间的互动变得越来越频繁，更多的传染因子将有机会从它们的宿主物种跨越到人类身上，并在人群中传播。例如，艾滋病毒被认为是在过去几十年才在非洲广泛传播(并从那里传播到世界其他地方)。艾滋病毒很可能起源于相关的猴子病毒，这些病毒被认为有数百万年的历史。在过去的几千年里，人类一定接触过这些猴子的病毒，一定有个别的人被感染了。这些病毒很可能在人体内生长不好，受感染的人可能只将病毒传播给少数人，然后感染链再次消失。随着人口密度和人与人之间社会互动的增加，该病毒有更多机会感染人类并在人类宿主之间传播，这导致该病毒迅速进化适应，成为一种特定的人类病毒。

最近在英国牛中流行的牛海绵状脑病BSE(“疯牛病”)以及随后在人类中出现的一种新形式的克雅氏病(CJD)是人类与另一物种传染病意外相遇的另一个例子。这两种疾病都是由朊病毒引起的，朊病毒可能是最奇怪的传染因子(Prusiner 1997)。它们比病毒小，似乎只含有蛋白质，而不含核酸。它们不会将基因信息从一个宿主传递到另一个宿主;遗传信息已经存在于宿主中。我们都有朊病毒基因。它编码一种存在于神经细胞和免疫系统细胞中的蛋白质。它的自然功能是未知的。根据“朊病毒假说”，感染源是这种蛋白质的畸形配置。患病身体与健康身体相互作用，诱导健康身体进入患病身体的构象变化。

目前已知朊病毒蛋白与人类的克雅氏病和库鲁病、绵羊的痒病和牛的疯牛病等许多人类和动物疾病有关。这些疾病是神经系统疾病，由于神经元死亡，大脑功能被破坏，脑组织出现海绵状空洞。引起公众极大兴趣的人类疾病库鲁病被认为是由受感染的尸体通过同类相食传播的。痒病是绵羊和山羊的一种消耗性疾病，其传播途径从未被确定过。最近在英国流行的疯牛病归因于用受感染的反刍动物衍生蛋白喂养牛。大约17万头受感染的牛死于疯牛病，多达100万头可能受感染的牛进入了人类食物链。在英国发现了一种新的CJD变种，被认为与BSE有关。到目前为止，已经报告了大约20例人类感染病例。

我们已经建立了朊病毒感染动态的数学模型，以了解蛋白质如何单独充当感染因子(Nowak et al. 1998)。基本观点是朊病毒复制和构象变化是蛋白质聚集的结果。这种朊病毒蛋白的健康结构被称为PrP-sen，即蛋白酶敏感朊病毒蛋白。这种畸形构象被称为PrP-res，表示蛋白酶抗性朊病毒蛋白。(这个标记是基于PrP-res，而不是PrP-sen，对某些蛋白酶的消化有抗性的观察。)数学模型假设PrP-sen作为蛋白质单体存在，并由细胞的遗传机制产生。PrP-res以聚合的形式出现。感染是由小的蛋白质聚集物(成核种子)引起的，它可以通过加入新的PrP-sen单体而生长。PrP-res聚合体分解提供新的成核种子。潜在的数学方程代表了一种新的感染动力学形式。 The multiplication of PrP-res is a consequence of a continuous production of PrP-sen, which become incorporated into growing aggregates of PrP-res. Breakage of these aggregates increases their number (Fig. 6).

图6所示。朊病毒复制的推测机制。(a)健康蛋白质构象(PrP-sen)以恒定速率产生，，由宿主细胞的遗传机制。PrP-sen有一定的代谢降解速率d。(b)朊病毒-sen单体被并入朊病毒-res(朊病毒蛋白的病变形式)的聚合体。从PrP-sen到PrP- res的构象变化是聚合作用的结果。在最简单的模型中，骨料以恒定的速度增长，．(c)我们假设PrP-res团聚体可以分裂成更小的碎片，然后形成新的团聚体核。这样，PrP-res聚合体的数量就增加了。(d) PrP-res聚集物以一定的速率代谢降解d,相比之下，它被认为是非常慢的一个。

该模型表明，PrP-res丰度在感染成核种子后呈指数级增长。在指数生长阶段，PrP-sen浓度保持在感染前的平衡水平，PrP-res聚集体的平均大小较高。随后，随着所有PrP-sen被纳入总量，PrP-sen水平开始下降。PrP-res丰度在高水平饱和，总体尺寸下降。该模型显示了哪些参数决定朊病毒感染是否会发生以及相关的时间尺度。

关于朊病毒生物学的一个令人困惑的观察是，不同的朊病毒株可以在同一动物宿主中无限繁殖。换句话说，如果传染性朊病毒颗粒从人、牛或羊转移到小鼠，那么同一组近交系小鼠的感染会导致不同(但具有特征性)的潜伏期，并导致大脑中与宿主相关的不同(但具有特征性)的空间分布。这些“朊病毒菌株”基于相同的氨基酸序列，由宿主决定，但据信具有不同的构象。因此，朊病毒株的生物学特性必须存在于蛋白质结构中，而不是氨基酸序列中。一个给定的PrP-res分子必须存在于一个健康的和几个(可能是10个)特定的病变构象中。每一种患病构象必须能够与健康构象相互作用，以复制其自身的构象。根据朊病毒繁殖的聚集模型，可以想象生长中的PrP-res聚集体的分子结构是由感染成核种子的构象决定的。因此，相同的PrP-sen单体在结合成由不同成核种子引发的聚合体时可以采用不同的构象;细胞核的结构被保留，尽管单体的氨基酸序列可能不同。

此外，大脑不同区域的PrP-sen分子可能具有相同的氨基酸序列，但它们的糖残基可能不同，这些糖残基在蛋白质产生后被添加到蛋白质中。已知朊病毒蛋白质分子质量的20%由糖残基组成。可以想象，某些PrP-res聚集体只能与不同类型的PrP-sen分子的特定子集反应并诱导其转化为PrP-res。该模型可以解释为什么病毒株繁殖真实，也可以解释朊病毒株大脑中的特定空间分布:不同类型的PrP-sen可能在未感染动物的大脑中具有特定的空间分布。

蛋白质聚集的新的朊病毒感染动态数学模型可能比仅仅描述朊病毒疾病具有更广泛的意义。中枢神经系统中的蛋白质聚集也被认为对阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合症和一般衰老等疾病很重要。

在本世纪，数学模型对传染病的应用包括描述它们在人群中的传播。这导致了数学生物学的经典分支——流行病学。最近，分子技术的进步已经产生了关于微生物如何在受感染的宿主中生长、它们如何改变遗传结构以及它们与免疫系统相互作用的方式的信息。这些丰富的生物数据导致了一种新的数学流行病学，它处理感染个体内感染因子的复杂动态。这一新学科的一个巨大成功是，利用抗病毒治疗的数据，对感染患者的HIV周转率进行了量化。

在这一领域的未来发展将看到越来越多的努力，以了解感染因子的群体遗传学。本文讨论了单次感染期间病毒进化的模型。下个世纪人类健康的一个主要威胁将是微生物耐药性。在这一领域，数学模型为进一步收集和分析数据提供了明确的概念和指导方针。最后，复制感染因子和免疫系统之间复杂相互作用的数学模型将允许免疫学家对他们的数据采用更定量的方法，例如在测量周转率和某些免疫细胞类型的确切丰度方面。当试图确定特定免疫反应消除感染因子的精确速率时，这一经验框架将是必不可少的，从而为定量免疫学奠定基础。

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